Envoyé en mission à l'étranger par l'impératrice Jessamine Kaldwin afin de solliciter l'aide des pays voisins contre la mystérieuse épidémie de peste qui ravage l'Empire des Îles, c'est avec de mauvaises nouvelles que le Protecteur Royal Corvo Attano revient de son voyage. Personne n'est en position d'aider l'Empire, qui se retrouve isolé par un blocus afin de limiter la progression de l'épidémie aux confins de celui-ci. La situation déjà grave prend cependant un tour personnel et dramatique pour Corvo lorsque celle qu'il était chargé de protéger au péril de sa vie se fait assassiner sous ses yeux. Emprisonné par les conspirateurs pour ce crime qu'il n'a pas commis, et en attente de son exécution, Corvo va trouver des alliés insoupçonnés ... ainsi qu'une occasion d'étancher sa soif de vengeance ...

Le jeu est en difficulté Très Difficile, la plus élevée.