Muitas conquistas desse game você consegue apenas terminando a história do jogo, não há nenhuma que se mostre ser um desafio adicional bem difícil até para quem já completou.
Algumas conquistas podem ser feitas em conjunto com outras, então leia todas para pode agilizar seu tempo. Ademais, espero ser útil ;p
No último tópico deixo um pouco da minha impressão do jogo e algumas dicas mais específicas, então deixe um comentário que, se for pertinente, adicionarei lá sua resposta!

Seja derrotado pela primeira vez, seja por inimigos ou pelo boss

Ultrapasse a primeira barreira de nuvens (para cima ou para baixo) até iniciar uma onda de inimigos automaticamente.

Mate 500 Zyrex. Inimgos menores e que vêm em maior quantidade são os melhores para essa conquista, quiçá até reiniciar uma run nas primeiras rodadas para pegar sempre inimigos fracos possa ajuda, ademais, armas de dano em área são indicadas para matança em massa.

Pegue 3 relíquias. Lembrando que com o dispositivo de reconhecimento das cavernas, é possível saber se há ou não anomalias dentro dela (relíquias, chaves, upgrades...). Fora isso, dê preferência a cavernas médias ou grandes pois as chances são maiores

Sobreviva por 20 minutos consecutivos, chegado ao primeiro (primeiro, sim) encontro com o boss. Não é necessário vencer a luta para ESTA conquista.

Encontre 3 salas na muralha. Durante a gameplay, você encontrará salas no lugar de cavernas (não haverão portas, apenas o indicador visual da entrada de uma caverna) onde encontrará chaves, relíquias, minérios e caixas de diálogo, entre em 3 delas (totais, sendo ou não na mesma run) que a conquista virá

Consiga sua primeira chave. encontradas no final de algumas cavernas, fazem parte da progressão da história e são essenciais para finalizar o jogo. Cave até o final das cavernas, aquelas que possuem anomalias é claro, e se tiver sorte encontrará chaves. Mais dicas na conquista Long Time Coming

Algumas salas que serão encontradas durante a muralha serão especiais, uma delas haverá um computador em cima da mesa e alguns diálogos secretos, ao encontra-lá a conquista será desbloqueada. Não há (em meu conhecimento pelo menos) nenhuma maneira mais rápida de se achar essa sala, apenas jogue o jogo e não deixe nenhuma sala para trás.

Construa 3 estruturas em uma única run - estruturas essas que são desbloqueadas a partir das relíquias - podem ser misturadas (tesla, colheitadeira, escudo ou torre de reparo) da maneira que preferir, distantes ou não umas das outras, ativas ou não (essa parte não tenho certeza absoluta, deixe nos comentários se você tentou e não conseguiu).

Chegue ao extremo inferior da muralha. Apenas vá descendo e, se preferir, ignore o máximo que puder dos inimigos que nascem ao passar pelas barreiras de nuvens. Ao se deparar com pirâmides ao fundo, seu caminho estará quase no fim.

Colete todas as 5 chaves. Explore todas as cavernas com anomalias, principalmente as pequenas e médias (visível a partir do disp. de reconhecimento de cavernas), evite locais mais distantes do início ("final" e começo da muralha) e tenha paciência. Essa conquista te ajudará a buscar todos os diagramas para a conquista The Hope that Kills You e as armas para Force of Evil

Ative o núcleo no topo da muralha APÓS coletar todas as 5 chaves. Leia o tópico sobre a conquista Long Time Coming para mais dicas de como pegar as chaves. Ademais, apenas suba a muralha até chegar no núcleo e o ative para acabar com o leviatã (ou será que não?)

Colete todas as armas do jogo base. Basta coletar as armas do jogo base (Espingarda, Lança-bombas, lança-estacas, Arma de raios, Laser machine gun, arma de singularidade e Cluster bomb gun), não precisa utilizar/matar nenhuma inimigo para a conquista. Ademais, tente buscar pelas armas no mesmo momento da busca pelas chaves e diagramas das conquistas The Hope that Kills Yout e Long Time Coming

Consiga todas os diagramas para melhoria de equipamentos e COMPRE todos. Busque por anomalias em cavernas pequenas e médias de preferência, esteja habituado com os inimigos para que não sejam um problema, tente fazer junto com as conquistas Force of Evil e Long Time Coming. Lembrando que ao passar o mouse por cima de cada equipamento na sala que se inicia a run é possível ver se ainda há melhorias para aquele equipamento.

Colete sua primeira arma além da fenda. Ao jogar a DLC Deep Threat, explore as cavernas e encontre sua primeira arma, não é necessário matar inimigos com ela e nem há uma arma especifica para essa conquista.

Encontre mais uma sala secreta dentre as salas durante a muralha, mais um diálogo secreto com um personagem secreto dessa vez, veja o tópico sobre a conquista Stranger in a Strange Land para mais. SOMENTE NA DLC

Maximize a capacidade da arma de vácuo coletando todos os seus diagramas e comprando as melhorias na loja. SOMENTE NA DLC

Ative o devastador. Disponível apenas 1 vez por uso por compra na loja.

Colete todos os tipos de minérios além da fenda. Explore todos os níveis de cavernas da DLC assim como seus novos materiais. APENAS NA DLC

Derrote Zeus, o novo miniboss da DLC, que estará esperando você em cada barreira de nuvens e, no último estágio da muralha além da fenda, estará lá para uma batalha final. APENAS NA DLC

Derrote o leviatã além da muralha de uma vez por todas (ou será que não?)

Melhore ao máximo a Locus machine gun. Se for necessário, abuse da mecânica de acumular uma parte dos minérios para a próxima run. APENAS NA DLC

Maximize a Arma química em uma única run. Se necessário, abuse da mecânica de levar uma porcentagem dos minérios para a próxima run. APENAS NA DLC

Colete todos os diagramas além da fenda. Busque por anomalias em cavernas pequenas e médias de preferência e esteja habituado com os inimigos para que não sejam um problema

As conquistas são difíceis e/ou trabalhosas?
Esse jogo, no final das contas, não têm as conquistas - a platina - como um verdadeiro desafio extra para quem já completou a história. Diria que cerca de 80% das conquistas você alcança fazendo o básico e terminando a história do jogo. Pode ser um lado negativo se você está atrás de um desafio como soulslike, mas de maneira geral é agradável a muitas pessoas.

Quantas horas até a platina?
Não quero iludir ninguém aqui, assim como você pode pegar a platina ali pelas suas 20 e poucas horas de jogo, pode demorar muito mais, tudo isso depende um pouco da sua SORTE dentro das runs. Algumas conquistas vão depender sim muito mais do quão abençoado você é do que a estrategia que você usa.

Dicas adicionais para conquistas com muito RNG?
Para conquistas de RNG, como a própria ideia diz, não há muito o que se fazer senão ter sorte e paciência. Porém algo que pode ser valioso é sempre optar por cavernas pequenas e médias (para conquistas que estão ligadas ao explorar de cavernas), sempre "cavar" em direção ao canto superior esquerdo, que é onde você encontrará as anomalias (preciso mencionar de entrar APENAS em cavernas com anomalias se esse for seu objetivo?) e utilizar o máximo de Gadgets de mineração para otimizar suas buscas, principalmente o traje de mineração e o overdrive.

Tenho dificuldade com os inimigos, o quê posso fazer?
No fundo é uma pergunta pouco recorrente, de qualquer forma aqui vão algumas coisas que me ajudaram muito:

1. Colocar 1 ou 2 melhorias na arma inicial antes de passar por barreiras de nuvens
2. Escolher (e aqui vai do RNG) duas boas armas e focar em encontra-las o mais breve possível
3. Drones são seus melhores amigos, não tenha pena de investir se estiver com dificuldades
4. Desbloqueie e use suas habilidades com sabedoria
5. Melhore o ESCUDO e, em casos extremos, equipamentos fixos de LOCOMOÇÃO
6. Se atente ao tempo das hordas Zyrex, quanto mais você sobrevive menos tempo terá pra voltar para a aranha antes de ser explodido

É necessário as blueprints da DLC para a conquista ROUTE OF ALL EVIL?
Infelizmente sim, quando consegui essa conquista ainda não existia DLC então acaba que no meu caso não precisei, mas atualmente você precisa pegar todas as blueprints seja do jogo base seja da DLC para essa conquista