Booker DeWitt est dans une mauvaise passe. Après s'être fait renvoyé dans la disgrâce de l'agence de détective Pinkerton, le détective privé a accumulé les dettes de jeu. Afin de se rétablir, Booker accepte une étrange mission : récupérer une jeune fille et la faire sortir d'une ville appelée Columbia pour la ramener à New York, en échange de quoi toutes ses dettes seront effacées. La mission prendra cependant un tour encore plus étrange une fois Booker arrivé sur Columbia ...

La partie est en mode 1999, le mode de difficulté le plus élevé. Les Voxophones sont tous récupérés, les kinétoscopes tous visionnés, les téléscopes tous trouvés.